成余部，李自成在九宫山被杀后，班师北京，奉命回驻海州。

元1646年（顺治三年）与孔有德、耿仲明进攻湖南，公元1648年班师回京。公元1649年（顺治六年）改封“平南王”，赐金印、金册，与“靖南王”耿仲明携家口旧部共2万余人进军广东。他们沿天津、登州、武昌、岳阳、南雄、韶州、英德、清远，最后直抵广州城下。

途中由于部下违反军法，靖南王耿仲明畏罪自裁，由其子耿继茂接任，两路大军同归平南王节制。公元1650年（清顺治七年）二月，平靖大军抵达广州，一路势如破竹，望风归降，南明永历帝逃亡梧州，然而南明两广总督（原李成栋麾下副将）杜永和拒绝投降，尚可喜等围困城池长达10个月，最终攻下城池，大肆屠杀城中居民，后世称为“广州大屠杀”广州城当时人口大约40万，死难者约五分之一。

广州城破的第二天即1650年（顺治七年）十二月三日，尚可喜进城“止屠戮，封府库，收版籍，亟遣人至郡学守视祭器，毋令散失，传檄郡邑，安处将吏卒伍，居数日，所属州县相继来归”

尚可喜在广州开府建第，故址为今广州市越秀区的人民公园，1653年（顺治十年）在肇庆打败南明将领李定国，转而平定潮州叛将郝尚久，1654年（顺治十一年）于新会再败李定国，巩固了清朝在广东的统治。

尚可喜驻粤26年间，维持社会秩序，重建礼乐文教，安抚南明遗民，促进农业发展，捐资广建佛寺容纳明末出家学者。同时他还没有按惯例进行圈地。他在东南沿海一面打击郑成功等的沿海抗清势力，一面上书朝廷取消迁界禁海之命，朝廷不允后就镇压百姓反抗。

尚可喜在广东私市私税“每岁所获银两不下数百万”，垄断了盐、矿及一切贸易，故时人有“平南之富，甲于天下”的说法。

1655年（顺治十二年）十月，尚可喜首次上疏以“痰疾时作”请求归老辽东，为顺治皇帝以“全粤未定”挽留。公元1673年（康熙十二年），尚可喜第十一次疏请归老辽东、留其长子安达公尚之信镇守广东。康熙准其归老辽东，但朝廷以尚之信跋扈难制，下令撤藩。

尚可喜登记造册，准备举族迁回海城。不料，平西王吴三桂接到三藩全撤的圣旨后，打出了“兴明讨虏”的旗号，起兵反清，康熙帝命令尚可喜留镇广东，并加封尚之信为镇南王、平南王次子尚之孝为平南大将军。

南方群起响应吴三桂，靖南王耿精忠亦起兵，云南、贵州、福建、江西、广西等地皆为吴三桂统辖；广东平南王麾下将领也有刘进忠、祖泽清等多人举兵响应，沿海群岛并起。尚可喜坚持效忠清室，以广东弹丸之地牵制十余万叛军无法全心北上，为清政府平叛创造有利条件。

期间，广东数度危急，清政府派尚可喜之子额驸尚之隆的人马行至江西遇阻，二次调兵由简亲王喇布率领，行至江西再次遇阻。广东十郡，已失其四，广州城危如累卵，平南王甚至在后院堆满柴火，欲在危急时刻举火**。

为了笼络尚可喜及其部众，公元1675年（康熙十四年）正月，康熙帝再次下旨，晋封尚可喜为平南亲王。当时广东正受到贼寇冲击，盗贼并起，博罗、河源、长宁、增城、从化诸县先后告警，可喜于是分兵将他们剿定。同年十二月，自觉时日无多的尚可喜在广州镇海楼上召集画师为自己绘了7幅画像流传后世。